临床儿科杂志第３３卷第６期２０１５年６月－，ＣｌｉｎＰｅｄｉａｔｒ Ｖｏ１．３３ Ｎｏ．６Ｙｕｎ，２０１５ ・５７９・ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１０００－３６０６．２０１５．０６．０２０ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ蛋白相关周期综合征１例报告 赵培伟 丁艳尹薇乐 鑫何学莲 武汉市儿童医院（湖北武汉摘要： 目的４３００１６） 回顾性分析１例ＣＡＰＳ 探讨ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ蛋白相关周期综合征（ＣＡＰＳ）的临床特点及其致病基因。方法患儿的临床表现，实验室检查及基因检测的特点，同时复习相关文献。结果男性患儿，７岁８个月，反复发热７年， 全身红色斑片状皮疹，压之可褪色，不伴瘙痒，四肢及关节未见异常；超敏Ｃ反应蛋白、红细胞沉降率、类风湿因子 升高；眼底动脉硬化，双结膜病变；两侧神经性耳聋。致病基因ＮＬＲＰ３编码区域未见突变，但在５’非编码区发现杂合 突变（一２６６７Ｇ＞Ｔ），其ＮＬＲＰ３基因ｍＲＮＡ水平为正常人的４．２倍，儿一Ｊ 和儿，船基因表达量也分别升高２．２倍 ＝Ｏ．００２）和１．２ 倍（户＞Ｏ．０５）。结论ＣＡＰＳ可表现为体温反复升高、皮疹、关节受累，病程进展过程中可出现眼部异常及不同程度的耳 聋。ＮＬＲＰ３基因检测有助诊断。 关键词： ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ蛋白相关周期综合征；朋 Ｐｊ基因； 基因检测 Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｏｎｅ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ＺＨＡ Ｏ Ｐｅｉｗｅｉ，ＤＩＮＧ Ｙａｈ，ＹＩＮ ＷｅＬ ＹＵＥ Ｘｉｎ．ＨＥ Ｘｕｅｌｉａｎ （ＷｕｈａｎＣｈｉｌｄｒｅｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｗｕｈａｎ ４３００１￣Ｈｕｂｅｉ，Ｃｈｉｎａ） Ａｂｓｔｒａｃｔ：０ｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅ ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ・ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ （ＣＡＰＳ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｍａｎｉｆｅｓｔａｔｉｏｎｓ，ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ ｔｅｓｔｓ，ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔｓ ｏｆ ｏｎｅ ｃａｓｅ ｏｆ ＣＡＰＳ ｗｅｒｅ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ ｎａｌａｙｚｅｄ．Ｔｈｅ ｒｅｌａｔｅｄ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｓ ｗｅｒｅ ｒｅｖｉｅｗｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ａ ７ ｙｅａｒ ａｎｄ ｅｉｇｈｔ ｍｏｎｔｈ ｏｌｄ ｍａｌｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｈａｄ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆｅｖｅｒ ｆｏｒ ７ ｙｅａｒｓ ｎｄ ａｈｉｓ ｗｈｏｌｅ ｂｏｄｙ ｗａｓ ｃｏｖｅｒｅｄ ｗｉｔｈ ｐａｔｅｈｙ ｒｅｄ ｒａｓｈ ｗｈｉｃｈ ｗａｓ ｉｔｃｈｙ ａｎｄ ｆａｄｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｅｓｓｕｒｅ．Ｔｈｅ ｌｉｍｂｓ ａｎｄ ｊｏｉｎｔｓ ｗｅｒｅ ｎｏｒｍａ１．Ｔｈｅ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ｈｉｇｈ—ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ Ｃ—ｒｅａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ，ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｒａｔｅ，ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ｆａｃｔｏｒｓ ｗｅｒｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ．Ｔｈｅ ｐａｔｉｅｎｔ ｈａｄ ｆｕｎｄｕｓ ａｒｔｅｉｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ｄｏｕｂｌｅ ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ ｌｅｓｉｏｎｓ ａｎｄ ｎｅｒｖｅ ｄｅａｆｎｅｓｓ ｏｎ ｂｏｔｈ ｓｉｄｅｓ．Ｔｈｅｒｅ ｗａｓ ｎｏ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆｕｎｄ ｉｎ ＮＬＲＰ３ ｇｅｎｅ ｃｏｄｉｎｇ ｒｅｇｉｏｎ，ｂｕｔ ａ ｈｅｔｅｒｏｚｙｇｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎ（一２６６７Ｇ＞Ｔ）ｈａｄ ｂｅｅｎ ｆｏｕｎｄ ｉｎ ５’ｕｎｔｒｎｓａｌａｔｅｄ ｒｅｇｉｏｎ．Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｈｔ ｎｏｒｍａｌ ｃｏｎｔｒｏｌ，ｔｈｅ ｍＲＮＡ ｌｅｖｅｌ ｏｆＮＬＲＰ３ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ４．２ ｔｉｍｅｓ ｎｄ ａｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｓ ｏｆｌＬ一１ｐ ａｎｄ ＩＬ一１８ ｇｅｎｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ２．２ ０．００２） ａｎｄ １．２ ｔｉｍｅｓ（Ｐ＞Ｏ．０５）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎｓ Ｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｆｅａｔｕｒｅｓ ｏｆ ＣＡＰＳ ｃａｎ ｂｅ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆｅｖｅｒ，ｒａｓｈ，ａｎｄ ｊｏｉｎｔ ｉｎｖｏｌｖｅｄ．Ｔｈｅ ｏｐｈ— ｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ａｎｄ ｖａｒｙｉｎｇ ｄｅｇｒｅｅｓ ｏｆ ｄｅａｆｎｅｓｓ ｍａｙ ＯＣＣｕｒ ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ．Ｔｈｅ ｔｅｓｔ ｏｆＮＬＲＰ３ ｇｅｎｅ ｍａｙ ｈｅｌｐ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ． Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ：ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＮＬＲＰ３ ｇｅｎｅ；ｇｅｎｅｔｉｃ ｔｅｓｔｉｎｇ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ蛋白相关周期综合征（ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ— ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＣＡＰＳ）是临床上少见 的一组自身免疫性疾病，在美国发病率为百万分之 一以提高临床医师对该病的认识。 １临床资料 患儿，男，７岁８个月；因无明显诱因反复发热７ 。ＣＡＰＳ主要有３种临床表型：家族性寒冷性荨麻疹 （ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＦＣＡＳ）、 年，伴全身红色斑片状皮疹人院，诊断为ＣＩＮＣＡ。入 Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ综合征（Ｍｕｃｋｌｅ－Ｗｅｌｌｓ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＭＷＳ）以 及慢神经皮肤关节综合征（ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＣＩＮＣＡ）。研究表 明，ＣＡＰＳ多为常染色体显性遗传病，其致病基因为 ＮＬＲＰ３ｕ。 。院体格检查：体温３６．４Ｃ，心率９０次／ｍｉｎ，呼吸２４次 ／ａｉｒｎ，血压６９／１０７ ｍｍＨｇ。面容正常，营养良好，神 志清楚；全身红色斑片状皮疹，压之可褪色，无皮 下出血，全身浅表淋巴结未扪及肿大；咽无充血， 双侧扁桃体无肿大；腹部外形正常，全腹柔软，无 本文结合我院诊治的１例ＣＡＰＳ患者并对相 关文献进行复习，讨论ＣＡＰＳ的临床特征及基因检测， 通信作者：何学莲电子信箱：ｈｅｘｕｅｌｉａｎ ２０１３＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｔｏｍ 压痛及反跳痛；骨骼及各关节未见异常，活动无受 临床儿科杂志第３３卷第６期２０１５年６月ＪＣｌｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｖｏ１．３３ Ｎｏ．６Ｙｕｎ．２０１５ ・５８ｌ・ 差异不具有统计学意义（尸＞０．０５）。 ２讨论 究分析该位点的多态性频率，在ｌ６例ＣＩＮＣＡ患儿中 发现２例（１２．５％）存在该突变，而１２２例正常对照组中 仅１２（￣ｌＪ（９．８％）存在该突变［１”。该位点突变是否影响 ＮＬＲＰ３基因的表达量需要进一步深入研究。 国外研究表明，大约５０％的患者不能直接检测到 ＮＬＲＰ３基因突变。但近年研究发现，部分ＣＩＮＣＡ患 ＣＡＰＳ是一系列遗传性周期性发热疾病的总称， 主要包括ＣＩＮＣＡ、ＦＣＡＳ、ＭＷＳ三种类型，这三种 疾病有重叠的症状但又有相对的特点ｐ 。其共同 临床特点是在新生儿或幼儿期出现荨麻疹样皮疹。 ＦＣＡＳ是一种常染色体显性遗传病，冷刺激以后可出 者存在ＮＬＲＰ３基因的嵌合突变（ｍｏｓａｉｃｉｓｍ ｍｕｔａｔｉｏｎ）， 约７０％ＮＬＲＰ３基因常规突变检测阴性患者可以检测 到嵌合突变ｕ 。 现皮疹反复发作、周期性发热、关节痛以及结膜炎 等症状，约９０％的ＦＣＡＳ患儿在出生１年内起病；症状 的严重程度及持续时间与患者在冷环境中暴露的时 间有关。ＭＷＳ在ＣＡＰＳ中处于中间表型，临床表现 为慢性或间歇性的发热、头痛发作、荨麻疹以及关 节痛或者关节炎；一般起病于儿童早期，患者出现 渐进性的感音神经性的听力损失¨ 。ＣＩＮＣＡ是ＣＡＰＳ 中最严重的类型，呈进行性发展，表现为发热、出 疹、关节受累、慢性脑膜炎、视神经受损、神经 发育迟缓以及听力丧失等症状【４］。欧美国家多次对 ＣＡＰＳ进行报道分析；近些年日本也报道了近２０例的 ＣＡＰＳ，其中包括９例ＣＩＮＣＡ 】；国内尚未见报道。 ＣＡＰＳ治疗主要是应用阻断ＩＬ一１活性类的药 物。文献报道，美国ＦＤＡ批准的治疗药物主要为 Ｒｉｏｎａｃｅｐｔ以及Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ，其中Ｒｉｏｎａｃｅｐｔ是一种融 合蛋白，可结合ＩＬ－１并且使之失活；而Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ 是一种单克隆抗体药物，作用于ＩＬ一１Ｂ¨】。日本也于 ２０１１年批准Ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ用于治疗ＣＡＰＳ Ｊ。 研究表明，ＣＡＰＳ是由于 Ｒ丹基因突变导致 。 ＮＬＲＰ３位于染色体１ｑ４４区域，含有９个外显子，编码 ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ蛋白，该蛋白包含３个主要功能区，分别为 ＰＹＲＩＮ、ＮＡＣＨＴ／ＮＯＤ以及ＬＲＲ。ＮＬＲＰ３对细胞内病 原体及危险信号起反应，在先天性免疫过程中起重 要作用 。ＮＬＲＰ３参与形成炎性体（ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ）， 炎性体由多种蛋白组成，主要包括ＮＯＤ样受体蛋 白以及一些凋亡相关的蛋白，炎性体激活以后可 导致前ｃａｓｐａｓｅ－１（ｐｒｏｃａｓｐａｓｅ一１）蛋白转化为有活性的 ｃａｓｐａｓｅ－１蛋白，后者可使下游的ｐｒｏ—ＩＬ－１ １３和ｐｒｏ－ＩＬ一１ ８ 转化为有生物活性的细胞因子；这些细胞因子参与 全身或局部反应来抵抗感染和损伤 ］。此￣［，ＮＬＲＰ３ 编码的蛋白还参与核因子（ＮＦ）一ＫＢ的活性 Ｊ。研 究发现，在患者中发现的该基因的突变绝大多数位 于编码ＮＡＣＨＴ功能区的外显子３上面，但也有研究发 现发生在非外显子３区域的突变 。 本研究分析患儿Ⅳ Ｐ３基因外显子以及启动子 区域，并在５’非编码区发现１个ＳＮＰ位点。曾有研 本研究发现，患ＪＬ￣ＮＬＲＰ３基因的表达量上升４．２ 倍，该基因的高表达可能会诱导ＩＬ—ｌｐ的表达增加；而 本研究结果也表明患）ＬＩＬ－ｌＤ及ＩＬ一１８表达确实上升， 但由于标本的原因，本研究未检测患者血清中这两种 细胞因子的水平。推￣ＪＪＮＬＲＰ３基因表达量升高影响细 胞通路的下游细胞因子的表达，该基因表达量升高可 能是ＣＡＰＳ的危险因素。国外研究报道，多数ＣＡＰＳ患 者血清ＩＬ．１６、ＩＬ．１８等升高。尽管这些细胞因子可诱 导产生皮疹，但因为没有组胺释放，患者一般不会伴 有瘙痒的症状¨ 。 回顾分析亚洲地区的ＣＡＰＳ患者发现，该疾病几 乎都是１岁以内发病，初起症状均为发热、皮疹，随 着病程的进展可出现关节受累，眼部症状以及耳聋 症状 ¨ 。 综上所述，儿科医师应该加强对ＣＡＰＳ的认识， 对出生或出生后不久就发生皮疹或伴有发热症状的 患儿应进行多系统细致的检查，有条件应进行＾ ＲＰ３ 基因突变分析，避免ＣＡＰＳ类疾病的漏诊。 参考文献： ［Ｉ】 Ｍｉｙａｍａｅ Ｔ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｉｒｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ：ｄｉａｇ— ｎｏｓｉｓ ａｎｄ ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ［Ｊ】．Ｐａｅｄｒｉａｔｒ Ｄｒｕｇｓ，２０１２，１４（２）：１０９－ ｌ１７． ［２】 Ｓａｉｔｏ Ｍ，Ｎｉ￣ｉｋｏｍｏｆｉ Ｒ，Ｋａｍｂｅ Ｎ，ｅｔ ．Ｄｉｓｅａｓｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ＣＩＡＳ１ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎｄｕｃｅ ｍｏｎｏｃｙｔｅ ｄｅａｔｈ，ｒｅｖｅａｌｉｎｇ ｌｏｗ—ｌｅｖｅｌ ｍｏｓａｉｃｉｓｍ ｉｎ ｍｕｔａｔｉｏｎ－ｎｅｇａｔｉｖｅ ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｂｌｏｏｄ，２００８，１１ｌ（４）：２１３２－２１４１． ［３］ Ｏｈｉｎｉｓｈｉ Ｈ，Ｔｅｒｍｏｔｏ Ｌ １ｗａｔａ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＮＬＲＰ３ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｔｍｏｌ，２０１２，３２（２）：２２１—２２９． ［４】 Ｆｅｌｄｍａｎｎ Ｊ，Ｐｒｉｅｕｒ ＡＭ，Ｑｕａｒｔｉｅｒ Ｐ，ｅｔ ａ１．Ｃ￣ｏｍｃ ｉｎｆｎａｔｉｌｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎｄ ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｓ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ＣＩＡＳ１，ａ ｇｅｎｅ ｈｉｇｈｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｏ— ｎｕｃｌｅａｒ ｃｅｉｌｓ ｎａｄ ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ，２００２， ７１（１）：１９８－２０３． ［５】 Ａｏｙａｍａ Ｋ，Ａｍｏｎｏ Ｈ，１ ａｏｋａ ｅｔ ａＬ Ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ・５８２・ 临床儿科杂志第３３卷第６期２０１５年６月ＪＣｌｉｎ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｖｏ１．３３ Ｎｏ．６Ｊｕｎ ２０１５ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａ ｃａｓｅ ｒｅｐｏｒｔ ａｎｄ ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｏｆ ｔｈｅ ｈｕｍａｎⅣＬＲＰ３ ｐｒｏｍｏｔｅｒ［Ｊ］．Ｇｅｎ Ｉｍｍｕｎ，２００８，９（８）： ７２１．７２６， Ｔａｎａｋａ Ｎ，Ｉｚａｗａ Ｋ，Ｓａｉｔｏ ＭＫ，ｅｔ ａ１．Ｈｉｇｈ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｏｆ ＮＬＲＰ３ ｓｏｍａｔｉｃ ｍｏｓａｉｃｉｓｍ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ，ｃｕｔａｎｅｏｕｓ，ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａｎ ｌｉｔｅｒａｔｕｒｅ ｃＪ］．ＡｃｔａＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌ，２０１２，９２（４）：３９５—３９８． ｓｈｉｋｏｍｏｒｉ Ｒ，Ｔａｋａｄａ Ｈ，ｅｌ ａ１．Ｇｕｉ ｄａｎｃｅ ｏｎ ｔｈｅ ［６］ Ｙｏｋｏｔａ Ｓ，Ｎｉｕｓｅ ｏｆ ｃａｎａｋｉｎｕｍａｂ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ Ｊａｐａｎ［Ｊ】．Ｍｏｄ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１３， ２３（３）：４２５—４２９． ｆｍａｎ ＨＭ，Ｍｕｅｌｌｅｒ ＪＬ，Ｂｒｏｉｄｅ ＤＨ，ｅｔ ａ１．Ｍｕｔａｔｉｏｎ ｏｆ ［７】 Ｈｏｆａ ｎｅｗ ｇｅｎｅ ｅｎｃｏｄｉｎｇ ａ ｐｕｔａｔｉｖｅ ｐｙｒｉｎ—ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃａｕｓｅｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ，２０１１，６３（１１）：３６２５—３６３２． Ｎａｋａｍｕｒａ Ｋａｍｂｅ Ｎ，Ｓａｉｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｍａｓｔ ｃｅｌｌｓ ｍｅｄｉａｔｅ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ａｎｄ Ｍｕｃｋｌｅ—Ｗｅｌｌｓ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔ ａｎｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｌｅａｋａｇｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｈｅ ＮＬＲＰ３ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅ ｉｎ ｈｉｓｔａｍｉｎｅ－ｉｎｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｕｒｔｉｃａｒｉａ ｓｙｎｄｒｏｍｅ［Ｊ］，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ，２００１，２９（３）：３０１—３０５． ｂｌｏｃｋａｄｅ ｉｎ ａｕｔｏｉｎ－ ［８］ Ｊｅｓｕｓ ＡＡ．Ｇｏｌｄｂａｃｈ—Ｍａｎｓｋｙ Ｒ．ＩＬ一１［Ｊ］．Ｊ Ｅｘｐ Ｍｅｄ，２００９，２０６（５）：１０３７・１０４６． Ｋａｎｅｇａｎｅ Ｈ，Ｉｔａｚａｗａ Ｔ，Ｓａｉｔｏ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ＣＬ４ Ｊ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ Ｊａｐａｎｅｓｅ ｇｉｒｌ ｗｉｔｈ ｆａｍｉｌｉａｌ ｃｏｌｄ ａｕｔｏｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｌａｍｍａｔｏｒｙ ｓｙｎｄｆｒｏｍｅｓ［Ｊ】．Ａｒｍｕ Ｒｅｗ Ｍｅｄ，２０１４，６５：２２３— ２４４． ｅｎ ＬＡ，ｅｔ ａ１．Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｓ 【９］ Ｓｏ Ａ，Ｉｖｅｓ Ａ，Ｊｏｏｓｔ［Ｊ］．Ｅｕｒ Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ，２００８；１ ６７（２）：２４５・２４７． Ｍａｔｓｕｂａｒａ Ｔ，Ｈａｓｅｇａｗａ Ｍ，Ｓｈｉｒａｉｓｈｉ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ａ ｓｅｖｅｒｅ ｉｎ ｒｈｅｕｍａｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ，２０１３，９（７）： ３９１－３９９． ａｎａ Ａ，Ｊｅｓｕｓ ＣＡ，Ｓｉｌｖａ ＧＲ，ｅｔ ａ１．Ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ・ｇｅｎｏｔｙｐｅ 【１０】 Ａｄｒｉｃａｓｅ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆａｎｔｉｌｅ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃ，ｃｕｔａｎｅｏｕｓ，ａｒｔｉｃｕｌａｒ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｇｅｎｔｓ［Ｊ］．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ Ｒｈｅｕｍ， ２００６，５４（７）：２３ １４—２３２０． ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｒｙｏｐｙｒｉｎ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ（ＣＡＰＳ）： 口 ｎ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｒａｒｅ ｎｏｎ—ｅｘｏｎ ３ ａｎｄ ａ ｎｏｖｅｌ Ｃ１ＡＳ１ ｍｉｓｓｅｎｓｅ （收稿日期：２０１５－０２—０１） （本文编辑：蔡虹蔚） ｍｕｔａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎｋｍｍｕｎｏｌ，２００８，２８（２）：１３４—１３８． ＪＰ，Ｍｕｅｌｌｅｒ ＪＬ，Ｍｉｓａｇｈｉ Ａ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｉｔｉａｌ ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ［１１】 Ａｎｄｅｒｓｏｎ 国际医学期刊编辑委员会关于作者署名的推荐规范 国际医学期刊编辑委员会（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｆＭｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｅｄｉｔｏｒｓ，ＩＣＭＪＥ）在１９７８年开始便提出 向生 物医学期刊投稿的统一要求》，几乎每年均更新一次。在２０１３年８月修订时，更名为Ⅸ学术研究实施与报告和医学期刊编 辑与发表的推荐规范》（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｃｏｎｄｕｃｔ，Ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ，Ｅｄｉｔｉｎｇ，ａｎｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｃｈｏｌａｒｌｙ Ｗｏｒｋ ｉｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｊｏｕｒｎａｌｓ），简称（（ＩＣＭＪＥ推荐规范》（２０１４年８月更新ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｃｍｊｅ．ｏｒｇ／ｉｃｍｊｅ—ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ．ｐｄｆ）。 在新版的（（ＩＣＭＪＥ推荐规范》中，ＩＣＭＪＥ建议根据以下４条标准确定作者身份：①对研究工作的思路或设计有重要贡献， 或者为研究获取、分析或解释数据；且②起草研究论文或者在重要的智力性内容上对论文进行修改；且③对将要发表的版本 作最终定稿；且④同意对研究工作的各个方面承担责任以确保与论文任何部分的准确性或诚信有关的问题得到恰当的调查和 解决。 除了对他／她自己完成的那部分工作负责外，作者还需要知道哪个共同作者为研究工作的其他哪个具体部分负责。另外， 作者应相信其共同作者工作的诚信。所有被指定为作者的人都应该满足确定作者身份的４条标准，而所有满足以上４条标准 者也都应该被确定为作者。未满足全部４条标准者应该被致谢。
